艾滋病被发现40多年，为何疫苗始终“难产”

科技日报记者 陈曦

12月1日是第35个世界艾滋病日，我国今年的宣传活动主题为“共抗艾滋 共享健康”。据国家卫健委发布的《2021年全国法定传染病报告发病死亡统计表》显示，2021年全国艾滋病的发病数为60154例，因艾滋病死亡的人数为19623人，是报告死亡数排名第一的法定传染病。

HIV疫苗为何如此难产

随着科技的发展，众多疾病都因有效的疫苗问世而被攻克。目前距离艾滋病被发现命名已有40多年，但仍没有有效的预防疫苗问世。HIV疫苗为何如此难产？

“全球科学家和产业界从未停止过对HIV疫苗的研发，然而至今没有找到‘阿喀琉斯之踵’。”天津大学生命科学学院教授王涛介绍，HIV是RNA病毒，与同是RNA病毒的新冠病毒一样，它具有很高的基因突变率；而比新冠病毒更棘手的是，HIV还是逆转录病毒。

通常情况下，遗传信息的传递方向是DNA→RNA→蛋白质，但逆转录病毒要先把RNA逆转录形成DNA，再整合进宿主细胞的DNA，随着细胞基因组一起复制。“逆转录出错率很高，在一个艾滋病患者身上早期和晚期的病毒都可能不一样。这样一来，原先产生的抗体就不能与它结合，疫苗就无效了。”王涛说。

第二个难题在于HIV保护性抗原少得可怜，还容易脱落，而且保护性抗原高度糖基化。王涛解释说，病毒保护性抗原多，疫苗才能诱导强有力地免疫。高度糖基化就像是一面“糖盾”，HIV的保护性抗原躲在“糖盾”后面，阻止疫苗去识别HIV的保护性抗原。

第三个难题是HIV可以建立起潜伏感染，并且可以通过细胞间进行传播。“疫苗的原理就是诱导产生抗体，病毒离开被感染细胞，抗体才能去结合，阻断病毒去感染下一个细胞。”王涛说，但是HIV可以不出细胞，通过细胞之间的接触就可以相互感染，从而逃过疫苗的“狙击”。

第四个难题是HIV可直接侵犯免疫系统和中枢神经系统。如果疫苗诱导免疫系统过强，就直接破坏人体自身免疫系统，而疫苗诱导太弱则无效，因此HIV疫苗必须找到诱导免疫的平衡点。此外，HIV对中枢神经系统的侵犯因为血脑屏障阻挡了疫苗产生的免疫效应，因此很难在中枢神经系统中清除潜伏感染的病毒。

最后一个难点就是缺乏能如实产生人类获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）的动物模型。由于HIV不能感染除黑猩猩外其他动物，没有合适的动物模型，无法模拟整个疾病发生过程，很难或者成本极高。

暴露前预防为HIV预防多层保护

虽然目前艾滋病还不可治愈，也没有有效的疫苗，但艾滋病毒感染是可以预防的。随着对艾滋病研究的深入，除了暴露后预防（PEP），还可以通过暴露前预防（PrEP）多增加一层保护。

目前艾滋病的传播途径已经非常明确，主要有血液传播、母婴传播和性接触传播，针对上述三种途径，预防HIV感染的主要措施包括：切断HIV的性接触传播，正确使用安全套进行安全的性行为；拒绝毒品，不共用针具；避免医源性的艾滋病传播；阻断艾滋病的母婴传播途径。

除了常规的预防措施外，艾滋病毒的PEP也尤为重要。“PEP强调‘暴露于高HIV感染风险之后’，是指尚未感染HIV的人在发生可能的暴露后，在72小时之内服用特定的抗病毒药物，连续服用28天可以预防HIV感染的方法。”天津市第二人民医院感染内科主任医师马萍介绍，PEP通常越早越好，一般在高危行为后2小时内使用阻断药物预防效果最好，在24小时内通常也有效。药物可以阻止艾滋病毒侵入人体和扩散，最晚不要超过72小时。

“不过PEP只适用于HIV高危行为发生次数较少或者频率较低的人群，HIV高危行为更频繁的人群则更适合采用PrEP。”马萍说，“之所以PrEP可以预防HIV，其主要原理是药物有效成分会进入细胞内，中止HIV侵袭细胞过程中的逆转录过程，阻止HIV病毒RNA通过逆转录合成HIV病毒DNA，从而阻断HIV进入细胞核，避免HIV感染的发生。”

需要注意的是，只有明确为HIV阴性且处于HIV高暴露风险人群才可使用PrEP，特别要注意处于HIV感染窗口期（一般在发生危险行为后4周）。马萍提醒，如果已经感染，错误地使用了PrEP方案用药，可能会导致病毒耐药。一定要在医生指导下用药，不能自行服药。

人类抗击HIV进化史

· HIV病毒的发现让人类认识了艾滋病

艾滋病的最初发现要追溯至1981年的美国西海岸，1982年，这一疾病被正式命名为“获得性免疫缺陷综合征（AIDS）”，我国将其音译为“艾滋病”。实质性的突破发生在1983年，法国两位科学家，成功地从感染者体内分离得到一类新型逆转录病毒。经过一系列鉴定，科学界向全世界宣告证明：艾滋病的病原体是“人类免疫缺陷病毒”，简称HIV。HIV的成功鉴定极大地鼓舞了学界和社会战胜疾病的信心，两位法国科学家也最终于2008年被授予诺贝尔生理学或医学奖。

· “鸡尾酒疗法”的出现让艾滋病成为慢性病

从HIV病原体被成功鉴定的那一刻起，科学家便有了攻克艾滋病的明确目标和坚定方向：清除病毒、保护免疫系统。

20世纪90年代中期，美籍华裔科学家何大一博士基于病毒感染的数学模型，创造性地提出了将几类不同靶点机制的药物联用的“鸡尾酒疗法”，也称作“高效联合抗逆转录病毒疗法”。基于这一治疗策略，HIV感染者体内的病毒载量大幅降低并长期维持在无法检测到的水平，有效延缓了疾病进展、大大降低了死亡率。由于在艾滋病研究领域的杰出成就，何大一博士也在1996年被美国《时代》周刊评为当年的“年度风云人物”。

· HIV“精英控制者”带给人们希望

人类在抗HIV过程中，也迎来了意外收获。世界上有少部分人因具有一类CCR5（即HIV病毒共受体）基因突变，对HIV感染具有天然免疫力。

2006年，柏林一位艾滋病人因患上白血病不得不接受骨髓移植治疗，其主治医师谨慎大胆地选择移植了CCR5突变者的造血干细胞。随后奇迹发生了：骨髓移植不仅治好了白血病，病人体内的HIV病毒也彻底消失，且此后十几年里都再未检测到HIV病毒。

著名的“柏林病人”第一次证明了艾滋病可以被“完全治愈”，尽管这一方法风险很高、不具有普适性，却极大鼓舞了全世界的信心，促进了更多的探索。临床上发现，艾滋感染群体会有极小比例的一群“精英控制者”：他们不需服药便能将病毒控制在极低水平，免疫系统功能始终正常而不发病。这类情况也被称为“功能性治愈”，其原因之一便是患者体内可成功诱导出“广谱中和抗体”，能够高效阻断各类HIV毒株的感染。

此后又出现了“伦敦病人”“纽约病人”，针对这类抗体的研究和利用，将是实现艾滋病“功能性治愈”的重要潜在手段。